La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha otorgado la aprobación acelerada para la terapia dirigida adagrasib (Krazati®) en combinación con el fármaco cetuximab (Erbitux®) para personas con cáncer colorrectal avanzado causado por una mutación genética llamada KRAS-G12C.
Adagrasib es el primer fármaco dirigido a KRAS aprobado para el cáncer colorrectal. Este y otro fármaco, el sotorasib (Lumakras®), ya estaban aprobados para tratar el cáncer pulmonar con la mutación KRAS-G12C.
“Desde que comenzamos este ensayo, han acudido a mí personas de todas partes para recibir este tratamiento”, dice la oncóloga médica gastrointestinal y especialista en desarrollo temprano de fármacos del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), Rona Yaeger, MD. “Ahora que esta combinación de medicamentos está aprobada, muchos más pacientes podrán beneficiarse”.
Una nueva combinación de fármacos para tratar a las personas con cáncer colorrectal avanzado con la mutación G12C
Los últimos resultados del ensayo de adagrasib dirigido por la Dra. Yaeger, llamado KRYSTAL-1, se publicaron en la edición de junio de 2024 de Cancer Discovery. La Dra. Yaeger fue la autora principal de este artículo científico.
Los investigadores describieron los resultados de 94 pacientes tratados en todo Estados Unidos. Todos los pacientes tenían cáncer colorrectal avanzado que se había diseminado a otras áreas del cuerpo y no se podía extirpar quirúrgicamente.
Estos pacientes tenían una mutación tumoral específica en el gen KRAS llamada G12C. Todos los participantes en el ensayo habían recibido previamente otros tratamientos para el cáncer colorrectal que habían dejado de funcionar.
En el artículo de Cancer Discovery se informó:
- En más del 85 % de los pacientes, los tumores dejaron de crecer. En el 34 % de los participantes del ensayo, los tumores se redujeron.
- El tiempo promedio que el tratamiento mostró resultados fue de casi 7 meses, y la supervivencia promedio después de comenzar el tratamiento fue de aproximadamente 16 meses.
- El adagrasib se toma en forma de píldora dos veces al día. Los pacientes reciben cetuximab, que se administra en forma de infusión, cada dos semanas.
- Los efectos secundarios más comunes fueron problemas gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea) y erupciones cutáneas. Alrededor de un tercio de los pacientes tuvieron que reducir sus dosis debido a esos efectos secundarios.
La combinación de adagrasib y cetuximab para tratar el cáncer colorrectal había recibido previamente la designación de Terapia Innovadora de la FDA. Esa designación se basó en los hallazgos informados en un artículo científico liderado por la Dra. Yaeger, publicado enThe New England Journal of Medicine (NEJM) en diciembre de 2022.
Alrededor del 4 % de todos los cánceres colorrectales tienen la mutación KRAS-G12C. Esta se puede detectar con pruebas de secuenciación tumoral como MSK-IMPACT®.
Cómo los científicos se dirigen al gen KRAS G12C en el cáncer colorrectal
Las mutaciones en el gen KRAS, uno de los primeros genes del cáncer en ser identificado, se encuentran con mayor frecuencia en el cáncer colorrectal, cáncer de páncreas y cáncer pulmonar. Pero a pesar de cuatro décadas de investigación, los científicos no pudieron encontrar la manera de bloquear su actividad. Llamaron a la mutación de KRAS “no tratable con fármacos”.
Pero, finalmente, se demostró que el sotorasib, un medicamento similar al adagrasib, era eficaz para un subconjunto de personas con cáncer pulmonar que tienen una mutación específica de KRAS llamada KRAS-G12C. Bob Li, MD, PhD, MPH, oncólogo torácico de MSK y especialista en desarrollo temprano de fármacos, ayudó a liderar el desarrollo de sotorasib. El oncólogo torácico de MSK, Gregory Riely, MD, PhD, fue uno de los líderes en el desarrollo de adagrasib para el cáncer pulmonar.
Los investigadores de MSK han trabajado para encontrar formas de dirigirse a la proteína KRAS durante muchos años. Gran parte de la investigación inicial sobre el bloqueo de esta fue realizada por Neal Rosen, MD, PhD y Piro Lito, MD, PhD. Ellos ayudaron a determinar cómo los fármacos eran capaces de unirse a la proteína KRAS y atraparla en un estado inactivo, lo que a su vez evitaba que la proteína desencadenara el crecimiento de las células cancerosas.
El desarrollo de fármacos dirigidos a KRAS para tratar el cáncer colorrectal ha sido más difícil que para el cáncer pulmonar. Durante varios años, la Dra. Yaeger ha trabajado con la bióloga molecular Sandra Misale, PhD, una científica del laboratorio del Dr. Rosen, que forma parte del Programa de Farmacología Molecular del Sloan Kettering Institute.
Han estado estudiando cómo hacer que estos medicamentos sean más eficaces, a menudo mediante la combinación de fármacos que apuntan a dos objetivos genéticos diferentes al mismo tiempo. Este doble enfoque inspiró el tratamiento actual: combinar adagrasib con cetuximab, un fármaco más antiguo que bloquea una proteína cancerígena llamada EGFR.
Cómo MSK está tratando de prevenir el desarrollo de la resistencia a los fármacos
En otro artículo, publicado en la edición de enero de 2023 de Cancer Discovery, las Dras. Yaeger y Misale dieron más detalles sobre cómo se genera la resistencia a la combinación de adagrasib y cetuximab en el cáncer colorrectal. Su investigación utilizó modelos animales y cultivos celulares. También analizaron muestras recolectadas de muchos de los pacientes que participaron en ensayos clínicos con adagrasib o sotorasib.
“Todo el mundo sabe que cuando se usan fármacos dirigidos, los pacientes casi siempre tienen resistencia secundaria”, dice la Dra. Misale. “Comenzamos a estudiar esto incluso antes de que el tratamiento se administrara a los pacientes”.
Su investigación reveló varias formas en que puede desarrollarse la resistencia. Una de las más comunes es que el gen KRAS-G12C se amplifica, lo que hace que produzca más proteína de la que el fármaco es capaz de bloquear. “Sobre la base de estos hallazgos, tenemos ideas para posibles enfoques futuros”, dice la Dra. Misale.
