Lo último sobre la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control para el cáncer de próstata en MSK

Los fármacos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de puntos de control representan un tratamiento prometedor contra el cáncer, pero hasta ahora solo una minoría de las personas responde a ellos. Esto fue especialmente evidente en el tratamiento del cáncer de próstata, el cáncer más frecuente en los hombres después del cáncer de piel. Los investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) buscan maneras de identificar qué pacientes con cáncer de próstata se beneficiarán de los fármacos inhibidores de puntos de control, además de desarrollar terapias más eficaces.

Mediante análisis genéticos exhaustivos de tumores de cáncer de próstata de pacientes de MSK, los científicos están esclareciendo cómo diversas alteraciones genéticas pueden predecir la respuesta a los inhibidores de puntos de control. Los tumores se analizaron mediante MSK-IMPACT^®, una prueba genética que se desarrolló en MSK que busca mutaciones relacionadas con el cáncer.

Esta iniciativa para lograr que la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control sea eficaz para el cáncer de próstata está dirigida por dos médicos científicos de MSK.El oncólogo médico Wassim Abida, MD, PhD, es especialista en genómica del cáncer de próstata, trata a pacientes con esta enfermedad y dirige ensayos clínicos. Además, es director de investigación traslacional en cáncer de próstata y publicó numerosos trabajos sobre esta enfermedad.El oncólogo médico David Solit, MD, atiende a personas con cánceres genitourinarios, es director del Marie-Josée and Henry R. Kravis Center for Molecular Oncology y también publicó ampliamente sobre el cáncer de próstata.

Conversamos con el Dr. Abida para conocer las novedades sobre esta investigación y lo que significa para el tratamiento de las personas con cáncer de próstata.

¿Cuándo debe utilizarse la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control? ¿Para qué mutaciones genéticas?

Los inhibidores de puntos de control están aprobados para su uso en personas cuyas células cancerosas presentan determinadas características genéticas, entre ellas MMRd, TMB-H y MSI-H.

• La deficiencia en la reparación del ADN se denomina deficiencia del sistema de reparación de errores de apareamiento (MMRd), que provoca la acumulación de mutaciones. Mientras que una célula cancerosa típica presenta apenas unas pocas decenas de mutaciones, las células con deficiencia del sistema de reparación pueden presentar cientos o incluso miles.
• Las células cancerosas con un gran número de mutaciones se clasifican como de alta carga mutacional tumoral (TMB-H).
• Los tumores con deficiencia del sistema de reparación suelen presentar una alteración genética específica denominada inestabilidad microsatelital alta (MSI-H). Las células con MSI-H contienen secuencias repetidas de ADN, lo que significa que se produjo una alteración en el proceso de reparación.

Los inhibidores de puntos de control son especialmente eficaces en las personas cuyas células cancerosas presentan MSI-H. En 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el inhibidor de puntos de control pembrolizumab (Keytruda^®) para el tratamiento de cánceres con MSI-H. El pembrolizumab fue el primer fármaco aprobado basado en el perfil genético de un tumor y no en el lugar donde se originó el cáncer. En 2020, la FDA emitió otra aprobación para el pembrolizumab destinada a pacientes con alta carga mutacional tumoral, incluso si no presentaban inestabilidad microsatelital y, en cambio, eran microsatelitalmente estables (MSS).

¿Qué aprendieron sobre la inestabilidad microsatelital alta en el cáncer de próstata y por qué es importante?

En 2019, publicamos un estudio en JAMA Oncology en el que informamos que, entre poco más de 1000 pacientes con cáncer de próstata, solo alrededor del 3 % presentaba tumores con MSI-H. Se trataba de un subgrupo reducido, pero un número significativo de estos pacientes respondió favorablemente al pembrolizumab o a un fármaco de inmunoterapia similar, y el beneficio fue duradero.

En 2024, el Dr. Solit y yo publicamos hallazgos en Clinical Cancer Research que aportan más información sobre la inestabilidad microsatelital, la carga mutacional tumoral y cómo ambas influyen en la respuesta a los inhibidores de puntos de control en personas con cáncer de próstata.

¿Cuáles fueron los hallazgos del estudio más reciente sobre la inestabilidad microsatelital en el cáncer de próstata en estadio avanzado?

El estudio de 2024 analizó tumores de 2257 personas con cáncer de próstata en estadio 3 o 4, una muestra más del doble de grande que la del grupo anterior. Descubrimos que 96 hombres (4,3 %) presentaban el tipo de alteraciones genéticas que hacen que el cáncer de próstata sea candidato para recibir inmunoterapia con inhibidores de puntos de control: inestabilidad microsatelital alta o alta carga mutacional tumoral.

Dentro de este grupo:

• 63 hombres (2,8 % del total de los pacientes) presentaban tumores con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H).
• 33 hombres (1,5 % del total de los pacientes) presentaban tumores con alta carga mutacional tumoral y estabilidad microsatelital (TMB-H/MSS).

Resultados del tratamiento del cáncer de próstata con inhibidores de puntos de control

Entre los pacientes que recibieron inhibidores de puntos de control, las personas con tumores MSI-H respondieron mucho mejor al tratamiento que aquellas con tumores TMB-H/MSS.

• En las personas con cáncer de próstata MSI-H, el 45 % de los casos presentó una disminución medible del tamaño del tumor o de la cantidad de cáncer en el organismo. Algunas personas mostraron una respuesta extraordinaria, con la desaparición de los tumores que persistió incluso años después de suspender la inmunoterapia e, incluso, la terapia hormonal.
• Ninguno de los tumores de próstata TMB-H/MSS presentó una respuesta similar.

En términos sencillos, el estudio demostró la importancia crítica de la inestabilidad microsatelital para lograr una buena respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control. El estudio también identificó una posible explicación para esta respuesta superior: los tumores MSI-H presentaban una carga mutacional tumoral especialmente elevada y alteraciones genéticas adicionales que tienden a atraer la atención del sistema inmunitario, lo que a su vez favorece la eficacia de la inmunoterapia.

¿Cómo podría este descubrimiento cambiar el tratamiento de las personas con cáncer de próstata?

Este estudio aporta más evidencia a favor del uso rutinario de la secuenciación tumoral en pacientes con cáncer de próstata avanzado (estadios 3 o 4) para identificar aquellos con tumores MSI-H. En MSK, ya utilizamos MSK-IMPACT para secuenciar los tumores de todas las personas con cáncer avanzado.

Aunque una tasa de respuesta cercana al 45 % es positiva para un tratamiento contra el cáncer, necesitamos investigar por qué los inhibidores de puntos de control no funcionan en todas las personas con cáncer de próstata MSI-H. Debemos comprender mejor qué otros factores impulsan el desarrollo del cáncer.

También estamos evaluando si los hombres con cáncer de próstata MSI-H que no se ha diseminado fuera de la próstata (cáncer de próstata localizado) pueden beneficiarse de la inmunoterapia y evitar la cirugía y la radioterapia. Un ensayo clínico publicado en el New England Journal of Medicine por la oncóloga gastrointestinal Andrea Cercek, MD, y el oncólogo gastrointestinal Luiz Diaz Jr., MD, demostró que este enfoque puede ser eficaz.

¿La presencia de inestabilidad microsatelital alta en una persona con cáncer de próstata tiene implicaciones más allá del tratamiento con inmunoterapia?

Sí. En nuestro estudio de 2019, aproximadamente una quinta parte de los pacientes con MSI-H también presentaba una mutación en un gen asociado con el síndrome de Lynch, una enfermedad hereditaria que demostró aumentar el riesgo de desarrollar determinados tipos de cáncer. En 2018, un estudio dirigido por MSK estimó que las personas con MSI-H tenían una probabilidad de 1 en 6 de ser portadoras de mutaciones relacionadas con el síndrome de Lynch. Debe considerarse la realización de pruebas para detectar mutaciones asociadas con el síndrome de Lynch en las personas con cáncer de próstata MSI-H, ya que sus resultados también pueden tener implicaciones para sus familiares.

Asimismo, observamos que, en ocasiones, la característica MSI-H no aparece hasta después de que la enfermedad se disemina. Por ello, es razonable repetir las pruebas mediante biopsias, incluidas las “biopsias líquidas” realizadas con muestras de sangre, si el cáncer de próstata progresa. Aprendimos que la MSI-H puede aparecer ocasionalmente durante la evolución de la enfermedad.

Conclusiones clave