Investigación de nuevos tratamientos para el cáncer de próstata neuroendocrino (NEPC)

La buena noticia es que los tratamientos para el cáncer de próstata están ayudando a que los pacientes vivan más tiempo. Sin embargo, está surgiendo un nuevo desafío preocupante: una forma diferente y más agresiva de la enfermedad llamada cáncer de próstata neuroendocrino (NEPC). Los investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) están enfrentando este reto mediante múltiples proyectos de investigación y ensayos clínicos.

“MSK desempeñó un papel fundamental en el desarrollo de tratamientos para los adenocarcinomas, la forma más común de cáncer de próstata”, afirma el oncólogo médico especializado en tumores genitourinarios y jefe de la sección de cáncer de próstata de MSK, Michael Morris, MD. “Pero ahora estamos viendo cómo estos avances están dando lugar, en algunas personas, a una enfermedad resistente cuando el cáncer de próstata reaparece.

¿Qué es el cáncer de próstata neuroendocrino (NEPC)?

El NEPC suele aparecer cuando un adenocarcinoma desarrolla resistencia a tratamientos como determinadas terapias hormonales. Esta forma de la enfermedad se presenta actualmente en el 15 % de los pacientes que reciben terapia hormonal. Además, es especialmente letal: en la actualidad, no existen tratamientos disponibles para el NEPC y la esperanza de vida es inferior a 18 meses después del diagnóstico.

MSK responde a la necesidad de tratar el NEPC

Esta necesidad urgente impulsó la creación de un nuevo programa en MSK dedicado al NEPC.

“Ningún otro programa en el país reúne esta combinación de experiencia de laboratorio, herramientas diagnósticas y ensayos clínicos terapéuticos para ofrecer a estos pacientes, quienes de otro modo no tendrían opciones de tratamiento estándar”, afirma el Dr. Morris.

La investigación de MSK muestra cómo se desarrolla el NEPC

En los últimos años, investigaciones pioneras dirigidas por el médico científico Charles Sawyers, MD, y la bióloga computacional Dra. Dana Pe’er demostraron que las células del cáncer de próstata pueden escapar a los efectos de la terapia hormonal cambiando su identidad por completo, pasando de adenocarcinoma a cáncer neuroendocrino.

Esta transformación representa un importante obstáculo tanto para el diagnóstico como para el tratamiento. El cáncer puede dejar de producir proteínas, entre ellas el antígeno prostático específico (PSA), que se detecta mediante un análisis de sangre, y el antígeno prostático específico de membrana (PSMA), presente en las propias células del cáncer de próstata, que permiten detectar la enfermedad y dirigir el tratamiento.

Tratamiento dirigido contra DLL3 en el NEPC mediante imagenología radiactiva

Para diagnosticar y tratar eficazmente el NEPC, los investigadores de MSK identificaron un nuevo objetivo terapéutico: un ligando (molécula) denominado DLL3. Este ligando está especialmente presente tanto en el NEPC como en el cáncer pulmonar de células pequeñas (SCLC), una forma muy agresiva de esta enfermedad.

En 2024, un equipo dirigido por el radioquímico Jason S. Lewis, PhD y el médico científico Charles M. Rudin, PhD, publicó resultados prometedores al evaluar un nuevo agente de imagenología dirigido contra DLL3. En los resultados del estudio piloto se observó que el agente de imagenología detectó de forma confiable las células cancerosas que contenían DLL3 en 18 pacientes. Un comentario publicado junto con el estudio en The Lancet Oncology calificó la investigación como “un hito fundamental”, destacando “su novedad científica y su potencial para mejorar los resultados de los pacientes”.

“A corto plazo, esta tecnología podría ser fundamental para determinar si un paciente debe recibir un fármaco dirigido contra DLL3 u otro tratamiento”, afirma el Dr. Rudin. “Y si logramos combinar el agente de imagenología con fármacos o isótopos terapéuticos, tendríamos una nueva e importante opción de tratamiento para estos cánceres de próstata y pulmonar”.

Existen razones para ser optimistas respecto a que este enfoque pueda conducir a un mejor diagnóstico y tratamiento de los cánceres neuroendocrinos. En 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos aprobó un agente de imagenología similar para detectar y tratar el adenocarcinoma metastásico mediante el uso de PSMA.

Un financiamiento ayudará a MSK a impulsar el tratamiento del NEPC basado en DLL3

MSK recibió múltiples subvenciones para continuar desarrollando y validando la tecnología basada en DLL3, entre ellas una subvención de USD 8 millones otorgada por la Prostate Cancer Foundation al Dr. Lewis, al Dr. Morris y a otros colegas de MSK.

“El cáncer de próstata y el cáncer pulmonar son dos de los tipos de cáncer más frecuentes, por lo que estamos hablando de un enorme impacto potencial en la vida de los pacientes”, afirma el Dr. Morris.

La médica en medicina nuclear Lisa Bodei, MD, PhD, directora de Terapia Dirigida con Radionúclidos de MSK, trabaja junto con el médico en medicina nuclear Mark Dunphy, DO, y el Dr. Rudin para desarrollar y evaluar otras terapias radiactivas. También colaboran con Salomon Tendler, MD, PhD, investigador posdoctoral del laboratorio del Dr. Lewis.

Ensayos clínicos para el cáncer de próstata neuroendocrino y el cáncer pulmonar de células pequeñas

MSK ofrece una amplia variedad de ensayos clínicos para personas con NEPC y cáncer pulmonar de células pequeñas. Algunos ya están abiertos y otros comenzarán a reclutar participantes próximamente. La mayoría de los tratamientos que se están evaluando tienen como objetivo DLL3:

• Próximamente comenzará un ensayo clínico dirigido por la Dra. Bodei en el que se evaluará un ligando radiactivo dirigido contra DLL3 en personas con NEPC metastásico y cáncer pulmonar de células pequeñas. Los pacientes recibirán primero el agente de imagenología para DLL3 con el fin de determinar si este está presente en cantidades suficientes. De ser así, recibirán el agente de imagenología combinado con un isótopo radiactivo. La terapia se dirigirá específicamente a las células cancerosas, preservando las células normales.
  
• Un ensayo dirigido por la oncóloga médica especializada en tumores genitourinarios de MSK, Karen A. Autio, MD, MSc, evaluará un nuevo fármaco de inmunoterapia llamado tarlatamab (Imdelltra™) en personas con NEPC. El tarlatamab ya está aprobado para el tratamiento del cáncer pulmonar de células pequeñas que expresa DLL3. El ensayo se lleva a cabo en colaboración con la Universidad de California en San Francisco. 
   
• La oncóloga médica Alissa J. Cooper, MD, participa en la dirección de un ensayo de fase 1/2 que evalúa un fármaco de inmunoterapia denominado MK-6070 en personas con cánceres que expresan DLL3. El estudio, patrocinado por Harpoon Therapeutics, evaluará el MK-6070 tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos. Obtenga más información sobre este ensayo.
   
• La radióloga y especialista en medicina nuclear Vetri Sudar Jayaprakasam, MBBS, participa en la dirección de un ensayo que utiliza radioterapia para dirigirse simultáneamente a tres proteínas (PSMA, SSTR2 y GRPR) en personas con NEPC. Obtenga más información sobre este ensayo.

“Somos la única institución que puede ofrecer a los pacientes con esta enfermedad el diagnóstico más preciso y la oportunidad de recibir los tratamientos más recientes mediante ensayos clínicos”, afirma el Dr. Morris. “Si uno de ellos no parece ser eficaz, existen otros que podemos probar y habrá más disponibles en el futuro”.

Los avances terapéuticos en el tratamiento contra el cáncer neuroendocrino se deben en gran medida a la colaboración única entre científicos básicos y médicos clínicos en MSK.

“Es extraordinario contar con reuniones de investigación en las que todas las partes están sentadas en la misma mesa”, afirma el Dr. Dunphy. “Tenemos expertos excepcionales en radioquímica que hablan sobre cómo diseñar nuevas tecnologías de imagenología o de tratamiento. Luego, nuestros expertos en oncología dicen: ‘No dediquen esfuerzos a esa opción. Esto es lo que realmente tiene relevancia clínica para nosotros’. Es un grupo de investigadores extraordinarios que, juntos, están construyendo una visión realista del futuro”.