接受依鲁替尼(Ibrutinib)治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的高血压管理

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血压读数

根据我们本月发表在《美国医学会杂志网络公开》 (JAMA Network Open)上的回顾性研究,在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者开始接受伊鲁替尼治疗后,应密切监测其血压,持续数月。

高血压是临床试验中接受伊鲁替尼治疗的 CLL 患者发生的常见不良事件。我们在非临床试验环境中研究了 CLL 患者中与伊鲁替尼相关的高血压的发展模式、管理策略和长期血管影响。 (1)

我们的结果显示,在接受伊鲁替尼治疗的 247 例 CLL 患者的整个队列中,包括存在和不存在高血压病史的患者,患者的血压均发生显著升高。

我们的结果显示,在接受伊鲁替尼治疗的 247 例 CLL 患者的整个队列中,包括存在和不存在高血压病史的患者,患者的血压均发生显著升高。
Lindsey Roeker MD

血压峰值的中位范围较基线显著升高,如下所示:收缩压由 127(90-182)mmHg 升至 153(105-215)mmHg,舒张压由 71(48-95)mmHg 升至 80(53-121)mmHg(p < 0.001)。值得注意的是,血压达到峰值的中位时间为 6 个月(0-35 月)。 (1)

CLL 与依鲁替尼

CLL 是成人中最常见的白血病类型,2019 年估计有 20,720 名美国人被诊断患有 CLL,3,930 人死于该病。几乎所有被诊断为 CLL 的患者,约 90%,年龄均在 50 岁以上。

靶向药物依鲁替尼是一种口服的 Bruton 酪氨酸激酶 (BKT) 小分子抑制剂。它会结合并抑制 BTK 活性,从而抑制过度表达 BTK 的恶性 B 细胞的生长。2016 年 3 月,美国食品药物监督管理局扩大了依鲁替尼的批准范围,将治疗 CLL 患者纳入一线治疗范围。 该批准是基于在 RESONATE-2 临床试验中,相较于苯丁酸氮芥化疗,该药在无进展生存期、总生存期、缓解率和改善血液学标志物方面均显示出优越性。 (2)

在临床试验中,高血压已被确定为接受依鲁替尼治疗的 CLL 患者的常见不良事件,其发生率为 18%,而根据《不良事件通用术语标准》的定义,6% 的研究参与者发生 3 级或 3 级以上的高血压。 (3)

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研究设计

在与同事的合作下,我们在三个癌症中心开展了这项研究:纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK)、华盛顿特区乔治敦大学医院的伦巴第癌症中心以及费城宾夕法尼亚大学的艾布拉姆森癌症中心。我们确定 247 例 CLL 患者,这些患者每天接受 420 mg 伊鲁替尼治疗,持续至少 6 个月,且未曾参加临床试验。 (1)

开始依鲁替尼给药前,基线心血管合并症包括高血压(43.3%)、高脂血症(35.2%)、糖尿病(16.2%)、冠状动脉疾病(9.7%)、心力衰竭(2.0%)、瓣膜心脏病(2.8%)、房颤(4.5%)、其他心律失常(6.5%)、中风(2.8%)和吸烟史(42.1%)。 (1)

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研究结果

基线时,在开始伊鲁替尼给药前,中位收缩压为 127(90-182)mmHg,中位舒张压为 71(48-95)mmHg。 (1)

在开始依鲁替尼治疗后的第一年,血压峰值中位范围显著升高,如下所示:收缩压较基线升高至 153(105-215)mmHg,舒张压升高至 80(53-121)mmHg(p < 0.001)。 (1)血压达到峰值的中位时间为 6 个月,范围为 0 到 35 个月。

247 例患者中有 86 例患者(34.8%)发生突发性高血压(血压 ≥140/90 mmHg),82 例患者(33.2%)发生 3 级或 3 级以上收缩期高血压。 (1)这些观察到的高血压发生率高于临床试验中报告的发生率。 (4)

在 140 例基线时无高血压的患者中,92 例 (65.7%) 新发收缩期高血压,25 例 (17.9%) 新发舒张期高血压。

在 107 例基线高血压患者中,72 例 (67.3%) 基线血压控制良好,低于 140/90 mmHg。在伊鲁替尼治疗期间,53 例患者 (49.5%) 发生 3 级或 3 级以上收缩期高血压,5 例患者 (4.7%) 发生 3 级或 3 级以上舒张期高血压。 (1)

在整个队列中,单变量分析显示,既存心血管合并症、吸烟史和糖尿病与高血压的发生无关。51 例患者(20.6%)在依鲁替尼治疗期间心血管用药发生变化。近三分之一的患者增加了现有处方的剂量,80% 的患者开始使用至少一种新的抗高血压药物。出现新发房颤 16 例 (4%),诊断冠状动脉疾病 4 例 (1.6%)。 (1)

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推进 CLL 研究和患者结局

研究结果表明,我们有机会优化所有接受依鲁替尼治疗的 CLL 患者的医疗照护。无论患者是否有高血压病史,均应在开始依鲁替尼治疗后的几个月内对其血压进行持续密切监测。

由于依鲁替尼为连续给药,且高血压是累积性的,因此有必要对与依鲁替尼相关的高血压的长期血管结局进行持续研究。

在 MSK 斯隆,我们致力于推进研究,以找到新的方法,帮助患者在癌症治疗后最大限度地改善结局并减少不良事件的发生。目前我们正在开展 18 项针对 CLL 患者的临床试验,包括靶向治疗和化疗的新型联合疗法,以及针对持续性或复发性 CLL 患者的 CAR T-细胞治疗的 I/II 期研究。

Roeker 博士报告披露其配偶拥有艾伯维和雅培实验室的少数股权,获得艾伯维的旅行资金支持,在提交的研究工作之外获得美国血液学会的资金支持。

Mato 博士报告披露其在 Pharmacyclics、强生、艾伯维、Loxo Oncology、Sunesis Pharmaceuticals、基因泰克和Adaptive Biotechnologies 处获得资金支持和个人收入;从 TG Therapeutics 处获得资金支持和个人收入并担任,并在其数据和安全监查委员会任职;在 Celgene 数据和安全监查委员会任职;并在提交的研究工作之外接受 Regeneron Pharmaceuticals 的资金支持。

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  1. Roeker LE,Sarraf Yazdy M,Rhodes J 等人。接受依鲁替尼治疗的慢性淋巴细胞白血病患者的高血压 JAMA Netw Open. 2019;2(12):e1916326.
  2. Burger JA,Tedeschi A,Barr PM 等人 。伊鲁替尼作为慢性淋巴细胞白血病患者的初始治疗。伊鲁替尼作为慢性淋巴细胞白血病患者的初始治疗。N Engl J Med. 2015;373:2425–2437.
  3. Coutre SE,Byrd JC,Hillmen P 等人。3 项关键性研究中慢性淋巴细胞白血病患者接受伊鲁替尼单药治疗的长期安全性。Blood Adv. 2019;3(12):1799–1807.
  4. Caldeira D,Alves D,Costa J,Ferreira JJ,Pinto FJ。依鲁替尼增加高血压和房颤的风险:系统综述和荟萃分析。PLoS One. 2019;14(2):e0211228.