循环肿瘤 DNA 分析可快速匹配肺癌治疗

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采血瓶
经国家综合癌症网络指南(EGFR、KRAS、ALK、ROS1、RET、BRAF、MET、HER2)认可的血浆 NGS 检测致癌驱动突变阳性中,组织 NGS 符合率高达 96.1%。
Bob T. Li Physician Ambassador to China and Asia-Pacific, Bobst International Center

我们最近的前瞻性研究数据为血浆下一代测序 (NGS) 检测纳入肺癌实践指南提供了支持。

分析循环肿瘤 DNA (ctDNA) 可以实现快速、无创的基因分型,直接指导精准治疗,为组织活检提供重要补充,并在组织活检不可行的情况下提供替代方法。

我们的研究纳入了 210 例晚期非小细胞肺癌患者,确定了多种致癌因素。与组织型肺癌相比,在统计学上周转时间更短,并为患者提供了具有临床疗效的靶向治疗。血浆 NGS 的中位周转时间为 9 天,明显短于周转时间为 20 天的组织 NGS (p < 0.001)。 (1)

血浆 NGS 检测到近 65% 的晚期非小细胞肺癌患者存在体细胞突变,这些患者没有已知的致癌驱动因素或对目前的靶向治疗产生耐药性。对于几乎所有使用血浆 NGS 检测致癌驱动因素呈阳性的患者(51 例中有 49 例,95% CI = 86.5 - 99.5%),其组织 NGS 也呈阳性。总体而言,22% 的患者根据血浆 NGS 结果进行了靶向治疗,绝大多数患者都有响应。 (1)

由于面板较窄,血浆 NGS 识别的突变少于组织 NGS。因此,对于阴性结果,可能还需要进行进一步的组织 NGS 检测。然而,血浆 NGS 与组织 NGS 的高度一致性和较短的周转时间表明,血浆 NGS 应纳入肺癌治疗指南中,指导即刻治疗。 (1)

利用下一代测序技术识别致癌驱动因素

基于血浆的 NGS 检测可提供快速、无创的肿瘤基因分型,在临床实践中得到了越来越多的应用。然而,几乎没有前瞻性的证据表明其在匹配患者与靶向治疗或进行测试的理想时机方面有实用性。美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会最近得出结论,几乎没有临床效用和有效性的证据支持 ctDNA NGS 在大多数晚期癌症患者中得到了广泛应用。

基因测序在晚期非小细胞肺癌患者中尤为关键,因为他们的肿瘤可能携带可操作的体细胞突变。可在血浆中鉴定原发性肿瘤或转移瘤的无细胞遗传物质,并可将其用作肿瘤负荷、瘤内异质性和治疗反应的有用替代物。基于血浆的基因分型也可能解决组织基因分型的一些局限性,包括重复的侵入性操作、活检组织不足、瘤内异质性和常规组织处理的周转时间缓慢等风险。

为了确定血浆 NGS 相较于组织 NGS 在这一患者群体中的效用,来自悉尼大学 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 和 NGS 技术公司 Resolution Bioscience 的一群研究人员联合对 210 例肺癌患者的基因分型结果进行了前瞻性分析(176 例来自 MSK,34 例来自悉尼)。使用 ctDx 肺癌检测方法(由 Resolution Bioscience 开发的 21 基因检测法),对所有研究患者进行血浆 ctDNA NGS 检测。还使用 MSK-IMPACT™(一种 468 基因检测试剂盒)对所有 MSK 患者进行了组织 NGS。

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研究结果

64.3% 的患者血浆 NGS 检测到体细胞突变。有趣的是,采集血浆时接受全身治疗的患者的检出率较低,为 42.9%,而未接受全身治疗的患者检出率为 75.0% (OR = 0.26, 95% CI = 0.1-0.5, p < 0.001)。这种差异表明,进行血浆基因分型的最佳时间是在最初诊断时或在疾病进展时。 (1) 基于与肿瘤体积的相关性,ctDNA 产量在该时间段可能最高。 (4)

总体一致性(定义:在组织和血浆中均发现至少一种基因变异的患者百分比)为 56.6% (60/106,95% CI = 46%-66.2%)。我们在两个方向上进行了一致性分析:在血浆 NGS 检测呈阳性的患者中,组织 NGS 呈阳性的比例为 89.6%,组织 NGS 检测呈阳性的患者中血浆NGS 呈阳性的比例为 60.6%。 (1)

血浆 NGS 基因分型确定了 45.7% 的患者 (96/210) 的驱动因素改变和广泛的可操作性改变,包括 EGFR 突变、继发性 EGFR 抵抗机制(T790M C797S和 MET 扩增)、ALK 融合、MET 第 14 外显子跳跃性突变、BRAF 突变和非操作性突变,如 KRAS 和 P1K3CA。可操作突变的识别导致 21.9% 的患者采用匹配的靶向治疗,其中包括美国食品和药物管理局批准的的标准治疗和研究治疗。 (1)

经国家综合癌症网络指南(EGFR、KRAS、ALK、ROS1、RET、BRAF、MET 和 HER2)认可的血浆 NGS 检测致癌驱动突变阳性的患者中,组织 NGS 符合率高达 96.1%。 (1)

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影响

血浆基因分型可快速确定致癌因素,阳性结果可立即指导治疗,无需等待组织基因分型。然而,血浆基因分型有一些显著的局限性,包括低浓度的 ctDNA 流到外周血中。 (3) 如其他研究所示,我们观察到血浆 NGS 的驱动检出率低于组织 NGS。 (5) 因此,血浆 ctDNA 的阴性结果并不排除组织 NGS 基因分型中可能存在的靶向驱动因素。

总体而言,我们的前瞻性证据为将血浆 NGS 纳入肺癌实践指南提供了支持。该技术可以成功地评估系统基因组情况,并整合肿瘤异质性,特别是对于可能与最初诊断时活检的原发部位不同的多发性转移患者。将血浆 NGS 成功整合到临床实践中将需要涵盖多个机构和公司的通用指南。

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MSK-IMPACT

MSK-IMPACT 是由 MSK 的生物信息学家、分子病理学家和基因组科学家开发,自 2014 年 1 月以来一直用于分析晚期癌症患者的肿瘤。最初其用于检测黑色素瘤、肺癌和结肠癌的基因突变,2017 年 11 月经批准,可用于检测任何实体瘤中的突变(无论其来源),从而扩大了应用范围。

目前 MSK-IMPACT 只能在 MSK 获得。国际患者可以请求 MSK-IMPACT 提供远程服务。目前,该面板涵盖 468 个基因,随着知识库的增长,该面板正在扩大。

在 MSK,我们将继续开拓分子研究,将其引入临床研究。受过不同临床和科学训练的医生和科学家组成的团队通过密切合作,在肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌等治疗方面取得了国际公认的进展。

目前我们正在对超过 80 例成人肺癌患者进行临床试验,以研究可能改善患者预后的新治疗方法。

 

该研究的其他 MSK 作者有:Michael Offin、Dennis Stephens、Andy Ni、Sutirtha Datta、Nidhi Tandon、Mackenzie Myers、Alex Makhnin、Andres Martinez、Ysleni Leger、Helena Yu、Laetitia Borsu、Maria Arcila、Jeong Jeon、Valerie Rusch、Paul Paik、Jamie Chaft、Mark Kris、Marc Ladanyi、Matthew Hellmann、Alexander Drilon、Gregory Riely、David Jones、Andreas Rimner、Charles Rudin 和 James Isbell。

MSK、悉尼大学和 Resolution Bioscience 合作进行了这项研究。学术合作伙伴之间没有资金往来。Resolution Bioscience 为所有纳入研究的患者支付了检测费用,MSK 和悉尼大学均未向 Resolution Bioscience 收取获取患者血液的费用。同意参加研究的患者免费接受液体活检。 

该研究得到了美国国立卫生研究院和国家癌症研究所(T32 CA009207 和 P30 GA008748)以及 Nussbaum/Kuhn 基金会的部分支持。李博士 (Dr. Li) 在进行学术会议演讲时,获得了 Resolution Bioscience 的差旅支持,并担任 Genentech Roche、Thermo Fisher Scientific 和 Guardant Health 的顾问。

该研究的一部分在 2017 年 6 月的美国临床肿瘤学会年会上以海报和摘要的形式呈现,还有一部分在 2017 年 10 月的国际肺癌研究协会的会议上以口头形式呈现。

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  1. Sabari JK, Offin M, Stephens D, et al. A prospective study of circulating tumor DNA to guide matched targeted therapy in lung cancers. J Natl Cancer Inst. 2019;111(6):djy156. 

  2. Merker JD, Oxnard GR, Compton C, et al. Circulating tumor DNA analysis in patients with cancer: American Society of Clinical Oncology and College of American Pathologists joint review. J Clin Oncol. 2018: 36(16):1631–1641.

  3. Diehl F, Schmidt K, Choti MA, et al. Circulating mutant DNA to assess tumor dynamics. Nat Med. 2008;14(9):985–990.

  4. Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution. Nature. 2017;545(7655):446–451.

  5. Schwaederle M, Husain H, Fanta PT, et al. Detection rate of actionable mutations in diverse cancers using a biopsy-free (blood) circulating tumor cell DNA assay. Oncotarget. 2016;7(9):9707–9717.